Kantasoluista erilaistetut haiman saarekkeet tutkimustyökaluna ja tulevaisuuden hoitomuotona
Väinö Lithovius
Shutterstock
Tehostin väitöstutkimuksessani menetelmiä, joilla kantasoluja ohjataan kehittymään haiman saarekkeiksi maljalla, ja tutkin kuinka pitkälle nämä kantasolusaarekkeet vastaavat elinluovuttajilta saatuja haiman saarekkeita. Lisäksi kehitin lääkehoitoa synnynnäiseen hyperinsulinismiin sekä kuvantamismenetelmiä, joiden avulla kantasolusaarekkeista tehtyjä siirteitä voitaisiin seurata.
Mahdollisuus uudistaa sairauden heikentämiä kudoksia on kiehtonut vuosisatoja. James Thomsonin ja Shinya Yamanakan sekä muiden kantasolututkimuksen pioneerien uraauurtavan tutkimuksen ansiosta haave on pikkuhiljaa muuttumassa todeksi: niin kutsutut kantasolusaarekkeet ovat mullistamassa insuliininpuutosdiabeteksen tutkimuksen ja hoidon.
Monikykyiset kantasolut ovat alkion sisäsolumassaa muistuttavia soluja, jotka pystyvät erilaistumaan miksi tahansa elimistön kudokseksi, kuten verensokeria sääteleviksi haiman saarekkeiksi – ainakin teoriassa.
Kantasolujen genomia on verrattain helppo muokata CRISPR-Cas9-tekniikalla. Muokattuja kantasoluja erilaistamalla voidaan tuottaa muun muassa immuunipuolustusta väistäviä tai tautigeeniä kantavia kantasolusaarekkeita tutkimukseen tai diabeteksen hoitoon.
Kantasolusaarekkeista on jo saatu lupaavia hoitotuloksia tyypin 1 diabeteksen hoidossa: kahdessa tutkimuksessa 12 tutkimuspotilasta 13:sta on päässyt eroon insuliininkorvaushoidosta. Kantasolusaarekkeilla tehty solukorvaushoito on palauttanut heille insuliininerityksen (1,2).
Tehostin väitöskirjatutkimuksessani kantasolusaarekkeiden tuotantoa (osatutkimus I), käytin niitä beetasolujen harvinaissairauden, synnynnäisen hyperinsulinismin mallintamiseen (II) sekä kehitin kantasolusaarekkeista tehtyjen siirteiden seurantamenetelmiä solukorvaushoitoa ajatellen (III).
Kantasoluista kypsiä ihmissaarekkeita
Aloittaessani väitöskirjatutkimukseni sen aikaisilla menetelmillä tuotetut kantasolusaarekkeet olivat toiminnallisesti epäkypsiä: ne tuottivat insuliinia, mutta eivät pystyneet erittämään sitä säädellysti sikiöaikaisten beetasolujen tapaan.
Kehitimme Helsingin yliopistossa professori Timo Otonkosken tutkimusryhmässä uuden menetelmän, jolla kykenimme kasvattamaan laboratoriossa glukoosia aistivia, ja sopivasti insuliinia erittäviä kantasolusaarekkeita noin kymmenessä viikossa. Ne saavuttivat loppuvaiheen kypsytyksessä elinluovuttajien saarekkeita vastaavan insuliinineritystoiminnan (kuva 1).
Kantasolusaarekkeet vastasivat elinluovuttajien saarekkeita myös muilta osin, kuten beeta-, alfa- ja deltasolujen määrässä, rakenteen osalta ja keskeisten geenien ilmentymisessä. Ne olivat kuitenkin vielä epäkypsiä erityisesti tiettyjen glukoosin aineenvaihduntareittien kohdalla, ja sisälsivät noin kymmenen prosenttia erilaistumisessaan harhapoluille joutuneita, normaalisti suolistossa esiintyviä enterokromaffiinisoluja sekä haiman esiastesoluja (I, (3)).
Tutkimuksemme ansiosta kantasolusaarekkeita pystytään tuottamaan tehokkaammin, ja meillä on viitteitä osa-alueista, joita pitäisi kantasolusaarekkeiden beetasolujen toiminnallisuuden parantamiseksi muuttaa.
Kehitimme hyperinsulinismin tautimallin
Toisessa osatyössäni sovelsin kantasolusaarekkeita beetasolujen harvinaissairauden, synnynnäisen hyperinsulinismin tutkimukseen. Siinä beetasolujen glukoositason aistimisen ja insuliininerityksen välisen linkin, kalium-ATP-kanavan mutaation seurauksena beetasolut erittävät jatkuvasti insuliinia. Tämä johtaa jo vastasyntyneellä henkeä uhkaaviin hypoglykemioihin.
Synnynnäiseen hyperinsulinismiin on rajallisesti hoitovaihtoehtoja. Me kehitimme siitä kantasolusaarekkeisiin perustuvan tautimallin. Hyperinsulinismia sairastavan kantasoluista erilaistetut saarekkeet erittivät kolminkertaisesti insuliinia matalassa 3 mM:n glukoositasossa mutaatiokorjattuihin kontrolleihin verrattuna. Kun saarekkeet siirrettiin immuunipuutteisiin hiiriin, ne aiheuttivat hiirille paastohypoglykemiaa (II, (4)) (kuva 2).
Väitöskirjani jatkotutkimuksessa käytin kehittämäämme mallia pienimuotoiseen lääkekehitykseen. Testasin seitsemän biomolekyylin kykyä vähentää liiallista insuliinineritystä maljalla 3 mM:n glukoositasossa, ja niistä tehokkainta, greliinihormonin pitkävaikutteista analogia hyperinsulinismisiirrettä kantavissa immuunipuutteisissa hiirissä. Greliinin analogi, relamoreliini, palautti verensokerin akuutisti normaalille tasolle (5), mikä tarjoaa uuden lääkekandidaatin jatkokehitykseen.
Kuvaamani tutkimukset ovat yksi osoitus kantasolusaarekkeiden käytöstä tautimallinnuksessa ja lääkekehityksessä. Samanlaista lähestymistapaa voidaan soveltaa, ja on jo sovellettukin myös diabetekselle altistavien geenimuutosten tutkimiseen.
PET-kuvantamisesta kajoamaton seurantamenetelmä?
Kantasolusaarekkeita on siis jo siirretty potilaisiin diabeteksen solukorvaushoidossa. Kantasoluista erilaistettuun kudokseen liittyy kuitenkin ainakin teoreettinen turvallisuusriski, mikäli niihin jää merkittävä määrä hallitsemattoman erilaistumiskyvyn omaavia soluja.
Kolmannessa osatyössäni työskentelin yhdessä Turun PET-keskuksen tutkijoiden kanssa, ja sovelsin positroniemissiotomografiaa (PET-kuvantamista) siirteiden seurantaan.
Kuvasimme kantasolusaarekesiirteen pohkeeseensa saaneita immuunipuutteisia hiiriä 18F-isotoopilla leimatulla GLP1-analogilla (18F-eksendiini) ja dopamiinin esiasteella (18F-FDOPA). Molemmat merkkiaineet hakeutuivat siirteisiin, ja niiden avulla pystyttiin tarkasti selvittämään pientenkin siirteiden sijainti ja tilavuus (kuva 3).
Kuukausittain tekemämme kuvantamisen myötä havaitsimme joidenkin siirteiden kasvaneen. Kun siirteet seurannan lopussa eristettiin lihaksesta, niissä oli kystia, jotka vaikuttivat olevan seurausta haimatiehyeksi harhautuneista soluista.
Loppuun asti puhtaana endokriinisena kudoksena pysyneet siirteet eivät kasvaneet lainkaan, eli vaikuttaa siltä, että siirteen koon kasvu on aina yhteydessä sen laadun heikkenemiseen. Se, kuinka paljon 18F-eksendiiniä kertyi siirteen alueelle, korreloi niiden beetasolujen runsauden kanssa (III, (6)).
Jalostamalla tätä kuvantamismenetelmää voitaisiin beetasolujen määrä kantasolusaarekesiirteen saaneilla potilailla tarkastella kajoamattomasti. Tämä ei toistaiseksi ole mahdollista muilla menetelmillä, ja voisi tulevaisuudessa auttaa varmistamaan siirteiden turvallisuuden.
Tavoitteena beetasolujen parempi selviytyminen
Tutkimukseni kantasolusaarekkeiden parissa jatkuu Münchenissä Saksassa Helmholtz-järjestön diabetestutkimuskeskuksessa professori Heiko Lickertin tutkimusryhmässä.
Tavoitteenani on kehittää keino, jolla kantasolusaarekkeiden beetasolut selviytyisivät paremmin siirron jälkeisinä päivinä, jolloin ne eivät ole vielä yhteydessä vastaanottajan verisuonitukseen. Eri tutkimuksissa on nimittäin havaittu, että solukorvaushoidossa siirretyistä beetasoluista noin 60-80 prosenttia tuhoutuu ensimmäisen viikon aikana (7). Tuhon estäminen voisi tehostaa kantasolusaarekkeiden käyttöä diabeteksen solukorvaushoidossa ja tehdä siitä halvempaa.
Aika näyttää, millainen rooli solukorvaushoidolla tulee olemaan insuliininpuutosdiabeteksen hoidossa. Viimeisetkin tekniset haasteet hoidolle, kuten immunosuppressiivisen lääkityksen tarve, beetasolujen tuho ja ei-toivotut solut (8) selätettäneen lähivuosina ja kysymykseksi jää, kuinka hoito jalkautuu diabetesta sairastaville.
Kalliit, mutta lähtökohtaisesti kertaluontoiset ja tehokkaat soluhoidot ovat perustavanlaatuisesti erilaisia kuin jatkuvaan lääkehoitoon nojaava nykyhoito. Toivoa luovat diabeteksesta kantasolusaarekehoidolla jo nyt parantuneet potilaat.
Kirjoittaja
Väinö Lithovius
LT
Helmholtz Diabetes Center
vaino.lithovius@helmholtz-munich.de
Kirjallisuus
1. Wang S, Du Y, Zhang B, ym. Transplantation of chemically induced pluripotent stem-cell-derived islets under abdominal anterior rectus sheath in a type 1 diabetes patient. Cell. 2024 Sept; S0092867424010225.
2. Reichman TW, Markmann JF, Odorico J, ym. Stem Cell–Derived, Fully Differentiated Islets for Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2025 Sept 4;393(9):858–68.
3. Balboa D, Barsby T, Lithovius V, ym. Functional, metabolic and transcriptional maturation of human pancreatic islets derived from stem cells. Nat Biotechnol. 2022 July;40(7):1042–55.
4. Lithovius V, Saarimäki-Vire J, Balboa D, ym. SUR1-mutant iPS cell-derived islets recapitulate the pathophysiology of congenital hyperinsulinism. Diabetologia. 2021 Mar;64(3):630–40.
5. Lithovius V, Montaser H, Saarimäki-Vire J, ym. Ghrelin and relamorelin alleviate hypoglycaemia in humanised mice with congenital hyperinsulinism. BioRxiv https://doi.org/10.1101/2025.10.02.680116
6. Lithovius V, Lahdenpohja S, Ibrahim H, ym. Non-invasive quantification of stem cell-derived islet graft size and composition. Diabetologia [Internet]. 2024 June 14 [cited 2024 June 24]; Available from: https://link.springer.com/10.1007/s00125-024-06194-5
7. Hogrebe NJ, Ishahak M, Millman JR. Developments in stem cell-derived islet replacement therapy for treating type 1 diabetes. Cell Stem Cell. 2023 May;30(5):530–48.
8. Vantyghem MC, De Koning EJP, Pattou F, ym. Advances in β-cell replacement therapy for the treatment of type 1 diabetes. The Lancet. 2019 Oct;394(10205):1274–85.
Suomen Diabetestutkijat ja Diabetologit ry myönsi kirjoittajalle nuoren diabetestutkijan palkinnon (1. sija) marraskuussa 2025.
Artikkeli on tiivistelmä Väinö Lithoviuksen väitöskirjasta, joka tarkastettiin Helsingin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa elokuussa 2024.
Väitöskirjan otsikko: Modelling of congenital hyperinsulinism with stem cell derived islets
Ohjaaja: Timo Otonkoski
Esitarkastajat: Katriina Aalto-Setälä ja Olov Andersson
Vastaväittäjä: Eelco De Koning