Diabeettinen retinopatia viestii pienten suonten taudista
Marika Eriksson
Shutterstock
Diabeettisen retinopatian vaikeusaste kertoo aivojen pienten suonten taudin ja aivohalvauksien todennäköisyydestä tyypin 1 diabetesta sairastavilla.
Diabetekseen on jo pitkään yhdistetty merkkejä aivojen varhaisesta ikääntymisestä. Kasvava määrä tutkimustietoa viittaa siihen, että tyypin 1 diabetekseen liittyy keskushermoston mikroverenkierron rappeutuminen.
Vaikka aivoverenkiertohäiriöt ovat valtaväestöön verrattuna huomattavasti tavallisempia tyypin 1 diabetesta sairastavilla, niiden kliinisiä piirteitä ja riskitekijöitä tunnetaan edelleen melko huonosti. (1,2)
Etenkin aivojen pienten suonten tauti on huonosti tunnettu diabeteksen komplikaatio, vaikka oireettomista nuorista aikuisista jopa kolmanneksella ilmenee aivokuvantamisessa viitteitä taudista (3). Tämän aivojen mikrosuonten taudin onkin vastikään todettu olevan tyypin 1 diabetesta sairastavilla tavallisempi kuin ikäverrokeilla (3).
Verenpaine tunnetuin riskitekijä
Aivojen pienten suonten tauti määritellään magneettikuvantamisessa havaittavien aivomuutosten perusteella. Näitä ovat muun muassa aivojen mikrovuodot, lakuunainfarktit, valkean aineen muutokset ja aivoatrofia. Vaikka kyseisiä muutoksia havaitaan myös neurologisesti oireettomilla, aivohalvauksen taustalla saattaa olla aivojen pienten suonten tauti, kuten lakuunainfarkti. (1)
Kohonnut verenpaine on aivojen pienten suonten taudin parhaiten dokumentoitu riskitekijä (1). Myös diabeteksessa aivojen pienten suonten tauti vaikuttaisi olevan yhteydessä verenpainetasoon (3). Muita riskitekijöitä diabetesta sairastavilla tunnetaan melko huonosti.
Aivojen pienten suonten taudin on raportoitu liittyvän haptoglobiiniproteiinin genotyyppiin (4), mutta tutkimustulokset ovat ristiriitaisia. Lisäksi aivojen pienten suonten tauti on yhdistetty diabeettiseen retinopatiaan. Onkin ehdotettu, että molemmat olisivat yleistyneen mikroangiopatian eri ilmenemismuotoja (5).
Proliferatiivinen retinopatia on aiemmin kytketty kohonneeseen aivohalvausriskiin tyypin 1 diabeteksessa (6). Silmänpohjan verisuoniston ajatellaankin heijastavan aivojen suonten tilannetta niiden kehityksellisten ja histologisten yhteyksien perusteella.
Osa FinnDiane-tutkimusta
Koska aivojen pienten suonten tauti on edelleen varsin huonosti tunnettu diabeteksen komplikaatio, väitöskirjatutkimukseni tavoitteena oli selvittää siihen liittyviä kliinisiä tekijöitä tyypin 1 diabeteksessa.
Tutkimus keskittyi verenpaineen ja haptoglobiinin genotyypin lisäksi erityisesti diabeettiseen retinopatiaan ja sen mahdolliseen rooliin aivoverenkiertohäiriöiden indikaattorina tyypin 1 diabeteksessa.
Väitöskirja koostuu neljästä osatyöstä. Tutkimus on toteutettu osana kansallista FinnDiane-tutkimusta, jonka tavoitteena on kartoittaa tyypin 1 diabeteksen komplikaatioiden riskitekijöitä.
Ensimmäisessä kolmessa työssä tutkittiin aivojen pienten suonten tautia neurologisesti oireettomilla tyypin 1 diabetesta sairastavilla aikuisilla, jotka olivat osana FinnDiane-tutkimusta käyneet aivojen magneettikuvauksessa (N=189). Tutkimukset toteutettiin poikkileikkausasetelmalla.
Viimeisessä osatyössä tutkittiin aivohalvausten ilmaantuvuutta FinnDiane-osallistujilla, joiden retinopatian vaikeusaste oli dokumentoitu seuranta-ajan alussa (N=1,268). Aiemmin sairastettu aivohalvaus tai siihen viittaavat oireet olivat poissulkukriteerejä molemmissa kohorteissa.
Vuorokausivaihteluissa eroja
Ensimmäisessä osatyössä tutkittiin verenpaineen vuorokausitasoa ja -vaihtelua osallistujilla, joilla oli aivojen magneettikuvissa merkkejä aivojen pienten suonten taudista. Näitä tietoja verrattiin osallistujiin, joilla ei ollut pienten suonten tautia.
Osallistujille tehtiin verenpaineen vuorokausiseuranta ambulatorista verenpainemittausta käyttäen. Verenpainetaso vuorokauden eri aikoina ja vuorokauden keskitaso analysoitiin suhteessa magneettikuvien havaintoihin.
Magneettikuvissa havaitut pienten suonten taudin muutokset olivat yhteydessä kohonneeseen yölliseen verenpaineeseen. Absoluuttista yöllistä verenpainetasoa verratessa havaittiin, että se oli korkeampi osallistujilla, joilla oli pieneten suonten tauti, vaikka verenpaine olikin keskimäärin normaalin rajoissa (Taulukko 1).
Lisäksi hypertensiivinen yöaikainen verenpaine oli heillä tavallisempi (60 % versus 42 %, p=0,031).
Trendi oli havaittavissa myös puuttuvan päivä-yövaihtelun eli niin kutsutun non-dipping-ilmiön suhteen. Ero ei kuitenkaan ollut tilastollisesti merkittävä, kun sekoittavat tekijät huomioitiin.
Piilevää hypertensiota
Toinen löydöksemme koski piilevää hypertensiota, eli vastaanotolla normaalin rajoissa olevaa mutta kotiolosuhteissa kohonnutta verenpainetta. Sitä ilmeni useammin osallistujilla, joilla oli aivojen pienten suonten tauti (50 % versus 25 %, p=0,030).
Ilmiö selittyi ainakin osin yöaikaisella korkealla paineella. Vastaanotolla todettu hypertensio ei puolestaan ollut yhteydessä mihinkään aivojen magneettikuvissa todettuun pienten suonten muutokseen.
Vaikka haptoglobiinin genotyyppi on aiemmissa tutkimuksissa yhdistetty aivojen pienten suonten tautiin (4), emme havainneet vastaavaa väitöskirjani toisessa osatyössä. Genotyypin määrittävän kahden eri alleelien jakauma ei eronnut merkittävästi ryhmien väillä eikä myöskään genotyyppien jakauma (Kuva 1).
Yhteydessä mikrovuotoihin
Väitöskirjan kahdessa viimeisessä osatyössä tutkittiin retinopatian vaikeusasteen yhteyttä aivojen pienten suonten tautiin ja aivohalvauksiin. Diabeettisen retinopatian vaikeusasteen luokittelussa käytettiin retinopatiatutkimuksen kultaisena standardina pidettyä Early Treatmen Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) asteikkoa (8).
Ensin tutkittiin retinopatian vaikeusastetta aivojen magneettikuvauksen osallistujilta. Heidät ryhmiteltiin magneettikuvantamisen havaintojen perusteella ja diabeettisen retinopatian vaikeusastetta verrattiin ryhmien kesken.
Aivojen pienten suonten tautia sairastavilla oli vertailussa korkeammat ETDRS-pisteet eli vaikeampi retinopatia (mediaani 35 [kvartiiliväli 20–61] versus 20 [20–35], p=0,022). Etenkin aivojen mikrovuotojen esiintyvyys oli yhteydessä vaikeampaan retinopatiaan. Vähintään keskivaikea ei-proliferatiivinen tai sitä vaikeampi retinopatia (ETDRS > 35) olivat yhteydessä mikrovuotojen korkeampaan esiintyvyyteen (40 % versus 18 %, p=0,001). Lisäksi mikrovuotojen määrä lisääntyi ETDRS-pisteiden kasvaessa (p=0,008).
Tutkimuksessa tarkasteltiin, millä todennäköisyydellä mikrovuotoja esiintyy, kun retinopatia ylittää tämän ETDRS-pisterajan. Lisäksi pisterajalle laskettiin positiivinen ja negatiivinen prediktiivinen arvo (PPV ja NPV).
Havaitsimme, että vähintään keskivaikean ei-proliferatiivisen retinopatian (ETDRS pisteet > 35) PPV oli 40 % (95 %:n luottamusväli oli 27–54 %), mutta NPV oli 82 % (95 %:n luottamusväli 76–89 %). Toisin sanoen vaikeampi retinopatia ei viitannut aivojen mikrovuotojen korkeaan todennäköisyyteen, mutta mikrovuodot olivat epätodennäköisiä retinopatian ollessa lievempi.
Saman retinopatiatason (ETDRS ≤35 versus > 35) NPV useamman mikrovuodon esiintymiselle oli 99 % (97–100 %). Lievän retinopatian yhteydessä useamman mikrovuodon esiintyminen oli siis erittäin epätodennäköistä.
Jo ei-proliferatiivinen retinopatia ennustaa
Viimeisessä osatyössä selvitimme, ennustaako retinopatian vaikeusaste aivohalvausten ilmenemistä ja kytkeytyykö se johonkin tiettyyn aivohalvaushäiriötyyppiin.
Huomasimme, että kaikkien aivohalvaustyyppien ilmaantuvuus oli korkeampi osallistujilla, joilla oli lähtötilanteessa vaikeampi retinopatia (Kuva 2). Lisäksi diabeettisen retinopatian vaikeusaste oli yhteydessä kohonneeseen aivohalvausriskiin. Jo ei-proliferatiivinen retinopatia ennusti aivohalvausten ilmaantuvuutta (riskisuhde oli 1,79 [95 %:n luottamusväli 1,02–3,15]) kun muut riskitekijät huomioitiin. Niistä keskeisimpiä ovat verenpaine ja diabeettinen munuaistauti.
Eri aivohalvaustyyppejä tarkastellessa diabeettisen retinopatian merkitys aivoinfarkteissa jäi merkittömäksi, kun munuaistauti huomioitiin. Tämä koski myös aivojen pienten suonten tautiin liittyviä infarkteja. Proliferatiivinen retinopatia ennusti kuitenkin aivoverenvuotoja myös sellaisessa asetelmassa, missä lähtötilanteen munuaistauti ja verenpaine oli huomioitu (riskisuhde 4,31 [95 %:n luottamusväli 1,16-16,10]).
Verenpaineen vuorokausivaihtelu huomioon
Väitöskirjatutkimukseni osoitti, että aivojen pienten suonten tauti liittyy yöaikaiseen kohonneeseen verenpaineeseen sekä piilevään hypertensioon tyypin 1 diabeteksessa.
Diabeettisen retinopatian vaikeusaste puolestaan on yhteydessä oireettomaan aivojen pienten suonten tautiin ja aivohalvausten ilmaantuvuuteen riippumatta muista samanaikaisista sairauksista.
Nämä havainnot viittaavat siihen, että diabeettinen retinopatia saattaisi toimia aivoverenkiertohäiriöiden indikaattorina tyypin 1 diabeteksessa. Lisäksi tulokset korostavat verenpaineen vuorokausivaihtelun huomioimisen tärkeyttä.
Kirjoittaja
Marika Eriksson
LT
Folkhälsanin tutkimuskeskus
marika.eriksson@helsinki.fi
– Suomen Diabetestutkijat ja Diabetologit ry myönsi Marika Erikssonille nuoren diabetestutkijan palkinnon 2. sijan marraskuussa 2025.
– Tämä artikkeli on tiivistelmä hänen väitöskirjastaan, joka tarkastettiin Helsingin yliopiston lääketieteellisessä tiedekunnassa huhtikuussa 2025.
– Väitöskirjan otsikko: Cerebral small vessel disease and stroke in type 1 diabetes; The impact of blood pressure, haptoglobin genotype and diabetic retinopathy
– Ohjaajat: Lena Thorn, Per-Henrik Groop ja Juha Martola
– Esitarkastajat: Sirkka Keinänen-Kiukaanniemi ja Hannele Uusitalo-Järvinen
– Vastaväittäjä: Kåre Birkeland
Kirjallisuus
1. Pantoni L. Cerebral small vessel disease: from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol. 2010; 9(7): 689–701.
2. Harjutsalo V, Pongrac Barlovic D, Groop PH. Long-term population-based trends in the incidence of cardiovascular disease in individuals with type 1 diabetes from Finland: a retrospective, nationwide, cohort study. Lancet Diabetes & Endocrinology 2021; 9(9): 575–85.
3. Thorn LM, Shams S, Gordin D, Liebkind R, Forsblom C, Summanen P ym. Clinical and MRI Features of Cerebral Small-Vessel Disease in Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2019; 42(2): 327.
4. Costacou T, Rosano C, Aizenstein H, Mettenburg JM, Nunley K, Ferrell RE ym. The Haptoglobin 1 Allele Correlates With White Matter Hyperintensities in Middle-Aged Adults With Type 1 Diabetes. Diabetes 2014; 64(2): 654–9.
5. Woerdeman J, van Duinkerken E, Wattjes MP, Barkhof F, Snoek FJ, Moll AC ym. Proliferative Retinopathy in Type 1 Diabetes Is Associated With Cerebral Microbleeds, Which Is Part of Generalized Microangiopathy. Diabetes Care 2014; 37(4): 1165.
6. Hägg S, Thorn Lena M, Forsblom Carol M, Gordin D, Saraheimo M, Tolonen N, ym. Different Risk Factor Profiles for Ischemic and Hemorrhagic Stroke in Type 1 Diabetes Mellitus. Stroke 2014; 45(9): 2558–62.
7. Eriksson MI, Syreeni A, Sandholm N, Dalström EH, Gordin D, Tatlisumak T ym. Haptoglobin genotype and its relation to asymptomatic cerebral small-vessel disease in type 1 diabetes. Acta Diabetologica 2023; 1(60): 749–56.
8. Davis MD, Fisher MR, Gangnon RE, Barton F, Aiello LM, Chew EY ym.. Risk factors for high-risk proliferative diabetic retinopathy and severe visual loss: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report #18. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1998; 39(2): 233–52.
9. Eriksson MI, Hietala K, Summanen P, Harjutsalo V, Putaala J, Ylinen A, ym. Stroke incidence increases with diabetic retinopathy severity and macular edema in type 1 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2024; 23(1): 136.