Yleistyvä rasvamaksatauti on monimuotoinen

• 14.2.2025

Ville Männistö

Rasvamaksasta on viime vuosina alettu puhua aiempaa enemmän. Osittain ainakin siksi, että rasvamaksan riskivaikutus myös muihin tauteihin kuin maksasairauksiin on alettu ymmärtää.

Jaa

Jaa palvelussa "Facebook" Jaa palvelussa "X" Jaa palvelussa "LinkedIn"

Rasvamaksatauti on erittäin yleinen. Se on maailmanlaajuisesti yli 30 %:lla aikuisista, ja suomalaisessa väestöpohjaisessa tutkimuksessa arvioitiin hiljattain, että maassamme yli 40 %:lla aikuisista on rasvamaksa. Vaikka arviossa käytetty matala ALAT-arvo (naisilla 20 IU/L ja miehillä 30 IU/L) aiheutti todennäköisesti myös vääriä positiivisia löydöksiä, rasvamaksan yleisyys on joka tapauksessa hyvin suuri (1).

Sama 40 % esiintyvyys saatiin myös suomalaisessa tutkimuksessa, jossa arvioitiin maksanluovuttajien maksan rasvapitoisuutta koepalasta (2). Tämän perusteella uskaltaa sanoa, että taudin esiintyvyys Suomessa on vähintään maailmanlaajuisella tasolla.

Uudet termit käyttöön

Kansainvälinen Delphi-konsensuspaneeli on pohtinut rasvamaksaan liittyvän terminologian uusimista. Se, että termi ei-alkoholiperäinen rasvamaksatauti (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) on kuvannut enemmän sitä, mistä tilassa ei ole kyse, kuin sitä mikä se on, on jo vuosia koettu häiritseväksi. Lisäksi sanoja ”alcoholic” ja ”fatty” on pidetty ongelmallisina ja leimaavina ainakin englanninkielisissä maissa.

Konsensuspaneeli valitsi äänestyskierrosten jälkeen rasvamaksaa kuvaavaksi yleistermiksi steatotic liver disease, mikä kääntyy edelleen parhaiten suomeksi rasvamaksataudiksi. NAFLD-termin korvasi metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) eli metabolinen rasvamaksatauti.

MASLD-diagnoosi täyttyy, kun potilaalla on rasvoittunut maksa, vähintään yksi metabolinen riskitekijä ja alkoholinkäyttö on naisilla alle 20 g/vrk ja miehillä alle 30 g/vrk. Tautiin liittyvää rasvamaksatulehdusta eli steatohepatiittia kutsutaan nyt MASH:ksi (metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, ennen NASH) (3).

Mikäli alkoholin käyttömäärä on yli 50 g/vrk naisilla ja 60 g/vrk miehillä, diagnoosiksi tulee entiseen tapaan alkoholimaksasairaus (alcohol-associated liver disease, ALD).

Ehkä merkittävin hyöty kuvailevan termistön lisäksi on, että MASLD:n ja ALD:n välissä on nyt uusi määritelty ryhmä MetALD, jossa potilaalla on MASLD, mutta myös runsasta alkoholin käyttöä (20-50 g/vrk naisilla ja 30-60 g/vrk miehillä (kuva 1) (3).

On kuitenkin syytä huomata, että miltei kaikilla ALD-potilailla on myös metabolisia riskitekijöitä (1), joiden hoito on aiemmin voinut jäädä vaillinaiseksi, kun on tyydytty alkoholietiologiaan taudin taustalla. Näitä tulisi kuitenkin pyrkiä hoitamaan: tiedetään että metaboliset riskitekijät huonontavat maksakirroosin ennustetta sen aiheuttajasta riippumatta (4).

Alkoholi on riski

Alkoholinkäyttö on olennaisen tärkeä riskitekijä maksasairauden etenemiselle myös henkilöillä, joilla on metabolisia riskitekijöitä. Vähäisenkin alkoholinkäytön on raportoitu lisäävän vaikean maksapäätetapahtuman riskiä erityisesti potilailla, joilla on ylipainoa, vyötärölihavuus tai tyypin 2 diabetes (5).

Suomalainen väestöpohjainen tutkimus osoitti, että vaikean maksapäätetapahtuman (maksasairauden aiheuttama sairaalahoito, maksasolusyöpä tai maksasairauden aiheuttama kuolema) riski on MetALD-ryhmässä nelinkertainen ja ALD-ryhmässä kahdeksankertainen verrattuna MASLD-ryhmään, jossa vaikean maksapäätetapahtuman riski oli kymmenessä vuodessa 0,5 %. Kuitenkin alkoholinkäyttö lisäsi seuranta-aikana kehittyvän maksapäätetapahtuman riskiä MASLD-ryhmän sisällekin sopivalla käyttömäärällä (1).

Näin ollen alkoholinkäytön kartoittaminen on erityisen tärkeää henkilöillä, joilla on metabolisia riskitekijöitä.

Uusia löydöksiä sairauden patogeneesista

Vaikka pelkän rasvamaksan kehittyminen ymmärretäänkin jo varsin hyvin, on siitäkin saatu viime aikoina lisää tietoa.

Estrogeeniaineenvaihdunnan yhteyttä MASLD:iin valaisi tutkimus, jossa osoitettiin estrogeenireseptori α:n ja MASLD:n merkittävimmän riskivariantin, PNPLA3 p.I148M:n, välinen toiminnallinen yhteisvaikutus. Tämä voi olla syy siihen, miksi osalle naisista kehittyy rasvamaksa varsin nopeasti vaihdevuosien jälkeen estrogeenitason laskiessa, sillä PNPLA3-variantin yhteys MASLD-riskiin vahvistui naisilla erityisesti vaihdevuosien jälkeen.

Solu- ja hiirimalleja käyttämällä osoitettiin, että PNPLA3-geenin ilmentymisellä oli yhteys estrogeenitasoihin, ja että estrogeenireseptori α: aktivoiminen lisää PNPLA3-geenin ilmentymistä, mikä puolestaan lisää rasvan ja sidekudoksen kertymistä maksaan (6).

Toisin kuin pelkän rasvamaksan, MASH:n kehittyminen on edelleen monelta osin epäselvä. Vieläkään ei ymmärretä, miksi toisille kehittyy etenevä tauti ja toisille ei. Tämän selvittämistä saattaa osin vaikeuttaa rasvamaksataudin monimuotoisuus; näyttää siltä, että taudin tyypilliset metaboliset riskitekijät liittyvät hyvin erilaisiin aineenvaihdunnallisiin muutoksiin kuin taudin geneettiset riskitekijät.

Suomalainen tutkimus osoitti, että substraattiylimäärä (esim. glukoosi, glykolyysin välituotteet ja aminohapot ja lisääntynyt de novo -lipogeneesi) liittyvät metaboliseen tautikomponenttiin. Sen sijaan geneettiseen tautikomponenttiin ei liittynyt substraattiylimäärä, vaan maksan mitokondrioiden hapetus-pelkistystasapaino sekä de novo -lipogeneesin estyminen (7).

Monella potilaalla on sekä metabolisia että geneettisiä riskitekijöitä, mikä voi vaikeuttaa taudin patogeneesin ymmärtämistä, jos riskitekijöiden erilaisia vaikutuksia ei huomioida.

Mihin potilaat sairastuvat ja kuolevat?

Valtaosa rasvamaksankin aiheuttamista maksakirrooseista todetaan vasta, kun sairaus dekompensoituu, ja potilas päätyy päivystyksellisesti sairaalahoitoon. Tällöin potilaalla on usein ollut maksakirroosi jo pitkään, mihin olisi voitu potentiaalisesti puuttua ja pyrkiä estämään taudin etenemistä (8).

MASLD on jo yleistynyt maksansiirtojen syynä, ja arvellaan, että siitä tulee yleisin syy niihin lähitulevaisuudessa USA:ssa. MASLD lisää riskiä myös sydän- ja verisuonisairauksiin, syöpiin ja infektioihin, mitkä ovatkin tämän potilasryhmän yleisimmät kuolinsyyt. Pelkkä rasvamaksa nostaa riskiä maltillisesti.

Merkittävin ennusteellinen tekijä sekä maksaperäisille että maksan ulkopuolisille päätetapahtumille on maksassa oleva sidekudoksen eli fibroosin määrä, ja jo lieväkin fibroosi suurentaa riskiä (3).

Miten löytää riskipotilaat?

MASLD-potilaista tulisi tunnistaa heidät, joilla on suurin riski edenneeseen tautiin ja komplikaatioihin. Koska maksafibroosin määrä liittyy merkittävimmin taudin etenemisen ennusteeseen, linjaavat kansainväliset suositukset, että jokaiselle MASLD-potilaalle tulisi tehdä fibroosin kartoitus. Ensisijaisesti suositellaan käytettäväksi FIB-4-yhtälöä, jonka voi laskea, kun tiedetään potilaan ALAT-, ASAT- ja trombosyyttiarvot sekä ikä. Monet suomalaiset laboratoriot tarjoavat tutkimuksen myös suoraan tilattavana.

FIB-4:n etu on sen halpa hinta ja hyvä saatavuus, mutta ongelma on suuri väärien positiivisten tulosten määrä. Harmaalle alueelle jäävää tulosta tulisi selvittää toisella fibroositestillä tai elastografialla, jotta käytetään myös edenneen fibroosin ja kirroosin varmistamiseksi. Huomionarvioista on, että FIB-4 ei toimi luotettavasti alle 35-vuotiailla.

ELF (Enhanced Liver Fibrosis Test) voisi olla FIB-4-testiä parempi vaihtoehto (3). ELF on saatavissa HUSLAB:in kautta, mutta tutkimus maksaa tätä kirjoittaessa yli 90 euroa. Tällä hetkellä ELF onkin mahdollinen toisen linjan fibroositesti ja/tai vaihtoehto elastografialle, jos jälkimmäistä ei ole helposti saatavilla.

Nykyisillä testeillä on rajoitteita, minkä vuoksi uusien parempien tautimerkkiaineiden löytämiseksi tarvitaan edelleen tutkimusta. Lisäksi fibroosiseulonnan kustannusvaikuttavuutta Suomessa, eli erityisesti kirroosin löytämistä eri lähestymistavoin, kannattaisi selvittää.  

Kun tiedetään, että maksasairauden riskiin vaikuttavat väestötasolla lukuisat tekijät, olisi perusteltua kartoittaa näitä, eikä keskittyä vain yhteen riskiryhmään. Vaikka uusi rasvamaksatautiterminologia on hyödyllinen, varsinkin kliinisessä työssä kannattaisi ajatella vielä enemmän riskitekijäkasaumaa. Analogiaa voidaan hakea sepelvaltimotaudista; eihän senkään osalta puhuta esimerkiksi tupakan aiheuttamasta taudista.

Suomessa on kehitetty useat kroonisen maksasairauden riskitekijät huomioiva, riskiä arvioiva CLivD-laskuri (kuva 2). Sen avulla voi arvioida vaikea-asteisen maksatautipäätetapahtuman riskin tulevan 15 vuoden aikana. Laskuri ei huomioi perintötekijöiden vaikutuksia, eikä sitä ole tarkoitettu ennustamaan harvinaisia maksasairauksia, kuten virushepatiittia, autoimmuunimaksatautia tai hemokromatoosia (5, 9).

Vähitellen jotain uutta hoitorintamalla?

MASLD:n hoidossa olennaista on kannustaa potilasta painonlaskuun, terveelliseen ruokavalioon ja liikunnan lisäämiseen. MASLD-lääketutkimus on vilkasta, erityisesti fibroosia vähentäviä lääkeaineita tutkitaan paljon. Toistaiseksi tehtävä on kuitenkin ollut haastava.

MASLD-potilaiden yleisimpiä kuolinsyitä tarkasteltaessa nähdään, että maksasairauden lisäksi on olennaisen tärkeää hoitaa myös metabolisia riskitekijöitä. Esimerkiksi statiinin aloittamista on saatettu välttää MASLD-potilaalla, jonka ALAT on hieman koholla. Kuitenkin hyperkolesterolemian lisäksi statiini saattaa mahdollisesti jopa parantaa maksatilannetta eli lääkettä ei pitäisi pelätä, ja hyväksyä lievä ALAT-nousu lääkkeen aloittamisen jälkeen (taulukko 1) (10).

Kun hoidetaan tyypin 2 diabetesta tai lihavuutta, kannattaa suosia lääkevalintoja, joilla on osoitettu hyötyjä myös MASLD:ssa. Tyypin 2 diabeteksen hoitoon kehitetyn pioglitatsonin on osoitettu vähentävän maksatulehdusta ja fibroosia, mutta suuret faasi 3 -tutkimukset puuttuvat. Lääkkeen käyttöä on rajoittanut siihen liitetty riski sydämen vajaatoimintaan, virtsarakkosyöpään ja mahdollisesti myös osteoporoosin. Käyttöä voi kuitenkin harkita tyypin 2 diabetesta sairastavilla, joilla ei ole kirroosia.

Yli 16 000 tyypin 2 diabetesta sairastavan meta-analyysissa pioglitatsoni vähensi selvästi sydän- ja aivoinfarkteja sekä kuolleisuutta. Pioglitatsoni tulee lopettaa, mikäli maksa-arvot eivät laske kuuden kuukauden hoidon aikana.

Painoa tehokkaasti laskevat GLP-1-reseptoriagonistit ovat faasi 3 -tutkimuksissa osoittautuneet tehokkaiksi myös MASLD:in hoidossa. E-vitamiinin on osoitettu parantavan MASH:ia annoksella 800 IU/vrk, mutta myös sen osalta puuttuvat suuret faasi 3-tutkimukset. Lisäksi E-vitamiinin käyttöön saattaa liittyä suurentunut aivoinfarktin ja eturauhassyövän riski (3). 

Varsinaisia MASLD:n tai MASH:n hoitoon hyväksyttyjä lääkkeitä ei Euroopassa toistaiseksi ole. Maksaselektiivinen kilpirauhashormoni beta 1:n analogi resmetiromi hyväksyttiin hiljattain Yhdysvalloissa ensimmäisenä lääkkeenä MASH:n hoitoon. Resmetiromi vaikuttaa ainakin maksan rasva-aineenvaihduntaan, ja sen on osoitettu vähentävän selvästi lumelääkettä paremmin MASH:ia ilman fibroosin pahenemista (3).

Tutkimuksen mukaan vuoden hoidon jälkeen MASH-tilanne parani/helpottui 9.7 %:lla lumelääkettä saaneista, 25.9 % resmetiromi 80 mg/vrk -ryhmässä ja 29.9 % resmetiromi 100 mg/vrk -ryhmässä. Resmetiromi vähensi myös fibroosia vähintään yhdellä pykälällä lumelääkettä todennäköisimmin (14.2 %, 24.2 % ja 25.9 %). Myönteistä oli myös 24 viikon kohdalla todettu 13,6-16,3 %:n lasku LDL-kolesterolissa. Yleisimmät haittavaikutukset olivat ripuli ja pahoinvointi. Tutkimusta jatketaan ainakin 54 kk:n kohdalle ja selvitetään lääkkeen pitkäaikaistehoa ja -turvallisuutta sekä vaikutusta maksapäätetapahtumiin. USA:ssa annoksena on 80 mg/vrk potilaille, joiden paino on alle 100 kg, painavammille annos on 100 mg/vrk (3).

Useita muitakin lääkkeitä on kehitteillä ja ne ovat alustavasti antaneet lupauksia tehosta. Tutkimuksissa on esimerkiksi eri reseptorien kaksois- ja kolmoisagonisteja, kuten tirtsepatidi (GLP-1/GIP-agonisti), survodutidi (GLP-1/glukagonireseptoriagonisti) ja retatrutidi (GLP-1/GIP/glukagonireseptoriagonisti).

Ehkäisyyn tulisi panostaa enemmän

MASLD on Suomessakin erittäin yleinen. Suuresta potilasjoukosta pitäisi löytää maksafibroosia etsimällä heidät, joilla on suurin riski päätetapahtumiin. Tämä korostuu myös siinä vaiheessa, kun ensimmäiset lääkevalmisteet hyväksytään markkinoillemme.

Koska tällä hetkellä varsinaisia MASLD:n hoitoon hyväksyttyjä lääkkeitä ei Euroopassa ole, tulee potilastyössä keskittyä terveelliseen syömiseen, laihduttamiseen, liikuntaan ohjaamiseen sekä metabolisten riskitekijöiden hoitoon. Alkoholinkäytön maksariskiä lisäävä vaikutus olisi hyvä tiedostaa.

MASLD:n ja maksakirroosin ennaltaehkäisyyn tulisi panostaa myös huomattavasti enemmän, yksi apuväline voisi olla CLivD-riskilaskuri(avautuu uuteen ikkunaan, siirryt toiseen palveluun).

Kirjallisuus

1. Männistö V, Salomaa V, Jula A, ym. ALT levels, alcohol use, and metabolic risk factors have prognostic relevance for liver-related outcomes in the general population. JHEP Rep 2024;6:101172. https://doi.org/10.1016/j.jhepr.2024.101172.

2. Åberg F, Savikko J, Eerola V, ym. High prevalence of liver fibrosis and cirrhosis in a nationwide sample of organ donors with liver histology. J Hepatol 2023:S0168-8278(23)05145-0. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.09.018.

3. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, ym. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol 2023;79:1542–56. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.06.003.

4. Ren H, Wang J, Gao Y, ym. Metabolic syndrome and liver-related events: a systematic review and meta-analysis. BMC Endocr Disord 2019;19:40. https://doi.org/10.1186/s12902-019-0366-3.

5. Åberg F, Byrne CD, Pirola CJ ym. Alcohol consumption and metabolic syndrome: Clinical and epidemiological impact on liver disease. J Hepatol 2023;78:191–206. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.08.030.

6. Cherubini A, Ostadreza M, Jamialahmadi O, ym. Interaction between estrogen receptor-α and PNPLA3 p.I148M variant drives fatty liver disease susceptibility in women. Nat Med 2023;29:2643–55. https://doi.org/10.1038/s41591-023-02553-8.

7. Luukkonen PK, Qadri S, Ahlholm N, ym. Distinct contributions of metabolic dysfunction and genetic risk factors in the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2022;76:526-535. https://doi.org/ 10.1016/j.jhep.2021.10.013.

8. Karlsen TH, Sheron N, Zelber-Sagi S, ym. The EASL-Lancet Liver Commission: protecting the next generation of Europeans against liver disease complications and premature mortality. Lancet 2022;399:61–116. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01701-3.

9. Åberg F, Luukkonen PK, But A, ym. Development and validation of a model to predict incident chronic liver disease in the general population: The CLivD score. J Hepatol 2022;77:302-311. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2022.02.021.

10. European Association for the Study of the Liver (EASL). Electronic address: easloffice@easloffice.eu, European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 64:1388–402. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.11.004.